《金证研》南方资本中心 相宁/作者 浮生 西洲/风控
2023年4月14日，轩竹生物科技股份有限公司（以下简称“轩竹生物”）控股股东四环医药控股集团有限公司（以下简称“四环医药”）发布自愿公告称，轩竹生物根据其在研的1类新药吡罗西尼II期研究成果，于2023年2月10日向美国临床肿瘤学会年会投稿，目前已接到通知其投稿将在海报论文中展示。轩竹生物称，此次投稿被接收并展示，显示出其吡罗西尼单药的疗效优势具有明显的差异化特点，已得到专业人士认可。
然而，在吡罗西尼得到认可的背后，其单药的上市之路或遇窘境。本次上市，四环医药为消除其在消化领域上与轩竹生物的同业竞争，将注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯产品对外剥离，但旗下仍有企业官网在售产品包括竞品盐酸罗沙替丁醋酸酯产品。此外，轩竹生物宣称其在2019年7月后拥有了独立的临床研发团队，并独自开展安纳拉唑钠与吡罗西尼的III期临床试验，然而，此后两项药物的III期临床试验的申报均有四环医药控制的企业参与的“身影”。
值得关注的是，轩竹生物将以疗效远低于联合治疗的吡罗西尼单药，适应于HR+/HER2-晚期乳腺癌的单臂临床试验上市。事实上，HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应症，或并不属于单臂临床试验上市的适用范围，而轩竹生物坚持单臂试验申请上市，未来或存变数。
一、关联方业务涉竞品涉嫌选择性披露，清理同业竞争或系“表面功夫”
在准备提出上市申请时，企业会根据其制定的同业竞争解决方案来清理同业竞争问题。
此番上市，轩竹生物及其控股股东四环医药拟根据适应症范围划分来清理同业竞争。其中，对于消化领域的竞争产品，四环医药将其旗下注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯对外剥离。蹊跷的是，四环医药控制的企业，在其官网或仍对外销售盐酸罗沙替丁醋酸酯产品。
1.1 为清理同业竞争，控股股东四环医药将其旗下消化领域产品剥离
据轩竹生物签署日为2023年2月27日的招股说明书（以下简称“招股书”），轩竹生物实控人为CHE FENGSHENG（车冯升）、GUO WEICHENG（郭维城）、ZHANG JIONGLONG（张炯龙）及孟宪慧，四人通过四环医药间接控制轩竹生物62.3892%股份的表决权，为轩竹生物的实际控制人。四环医药则系轩竹生物的控股股东。
而轩竹生物与控股股东四环医药的同业竞争问题引起监管层问询。
据轩竹生物出具日为2022年12月22日的《关于轩竹生物科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的首轮审核问询函的回复》（以下简称“首轮问询回复”），监管层要求轩竹生物结合控股股东、实际控制人控制的其他与医药相关的业务板块的产品、在研项目所针对的适应症、运用的科室情况，及其与轩竹生物的比较情况，进一步分析轩竹生物与上述企业之间是否存在或有潜在同业竞争、以及防范利益冲突的措施。
对此，轩竹生物披露了其控股股东及实际控制人控制的其他与医药相关的业务板块的产品、在研项目所针对的适应症、运用的科室情况。
对于同业竞争问询，轩竹生物称，其与控股股东及实际控制人控制的其他药企不存在同业竞争或潜在同业竞争问题。且为防范利益冲突，轩竹生物与控股股东、实控人控制的其他医药板块企业严格按照适应症领域进行了业务切分。
具体来说，轩竹生物从事抗肿瘤、消化及非酒精性脂肪肝领域创新药的研发及商业化，其他医药板块企业从事上述适应症领域以外产品的研发及商业化。根据上述适应症切分原则，轩竹生物及其他医药企业板块企业已完成一系列资产剥离或终止，轩竹生物与其他医药板块的业务边界清晰明确。
据首轮问询回复，轩竹生物控股股东及实际控制人控制的其他医药板块企业中进行消化领域业务剥离的操作主体为四环医药4家下属子公司，包括北京四环制药有限公司（以下简称“北京四环”）、吉林津升制药有限公司（以下简称“津升制药”）、吉林四环制药有限公司（以下简称“吉林四环”）、海南四环医药有限公司（以下简称“海南四环”）。
具体来看剥离操作，首先，海南四环于2021年8月出资设立全资子公司北京轩升制药有限公司（以下简称“轩升制药”）。
2022年2月，北京四环将注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯等消化领域产品转让给轩升制药，并停止其他消化领域品种的研发及产业化。
2022年3月，津升制药、吉林四环将二者持有的消化领域品种转让给轩升制药。
2022年4月，海南四环将其持有的轩升制药股权转让给无关联第三方。
至此，四环医药及其下属子公司完成了消化领域业务的剥离。
然而，四环医药旗下企业或仍从事消化领域药物的生产经营。
1.2 四环医药旗下汇康制药仍在官网销售消化领域产品，问询回复或未提及
据首轮问询回复，截至出具日2022年12月22日，吉林汇康制药有限公司（以下简称“汇康制药”）系轩竹生物实际控制人通过四环医药控制的企业，成立于2016年，主营业务为原料药、医药中间体、药品生产，是四环医药的原料药生产基地，也是四环医药仿制药板块重要的研发及生产主体。
此而且，汇康制药适应症领域为涉及心脑血管、神经系统、抗凝药药品的研发生产，运用于心内科、神经内科、血液科等科室。
然而，首轮问询回复中对汇康制药的适应症领域，或未完整披露。
据汇康制药官网，截至查询日2023年6月11日，汇康制药官网首页的“产品推荐”一栏中，盐酸罗沙替丁醋酸酯赫然在列。
而前文提及，盐酸罗沙替丁醋酸酯属于消化领域产品。
可见，轩竹生物在首轮问询回复中披露四环医药清理消化领域产品业务情况时，并未提及四环医药旗下汇康制药及其销售的盐酸罗沙替丁醋酸酯产品相关情况。并且，首轮问询回复中对汇康制药产品的适应症介绍中，亦未提及消化领域。
事实上，不仅系官网，汇康制药还通过公开推广平台销售盐酸罗沙替丁醋酸酯。
1.3 公开推广平台显示，截至查询日汇康制药仍对外销售盐酸罗沙替丁醋酸酯
据公开信息，截至查询日2023年6月11日，汇康制药在一家化工行业推广平台上，设有供应商账号“吉林汇康制药有限公司”。根据该账号的企业认证信息，该账号的背后主体为汇康制药。
据汇康制药账号的产品目录，该账号所提供的产品包括盐酸罗沙替丁醋酸酯。
另外，在2023年，汇康制药还取得了对盐酸罗沙替丁醋酸酯的药品生产许可。
1.4 2023年1月汇康制药取得药品生产许可证，涵盖上述产品原料药制作
据国家药品监督管理局信息，截至查询日2023年6月11日，汇康制药持有一项药品生产许可证，许可证编号为“吉20170317”，生产范围包括盐酸罗沙替丁醋酸酯的原料药制作。该许可证的发证日期为2023年1月10日，有效期至2027年11月8日。
也就是说，通过最新取得原料药的药品生产许可证，以及公开销售相关药品等情况不难发现，四环医药控制的企业业务或涉及消化领域产品。而此番上市，轩竹生物称四环医药及其下属子公司完成了消化领域业务的剥离，该说法是否存在虚假陈述的嫌疑？而轩竹生物对于其关联方产品适应症是否涉嫌选择性披露？
进一步而言，控股股东四环医药对同业竞争的情形，是否尚未完全清理？尚待监管进一步核查。
另一方面，轩竹生物自称独立开展临床试验背后，或难以站得住脚。
二、多项试验由控股股东“插手”申报，自称独立开展核心在研药物临床试验或遭打脸
能否独立开展临床研发业务，是衡量药物研发企业研发实力的重要标准。对于轩竹生物来说，其独立临床研发能力存疑。
2.1 成立之初并无研发能力，研发管线与相关人员整合自控股股东四环医药
据招股书，轩竹生物成立于2018年9月5日，其旗下两大子公司轩竹（北京）医药科技有限公司（以下简称“北京轩竹”）与山东轩竹医药科技有限公司（以下简称“山东轩竹”）则分别成立于2018年12月10日及2002年4月23日。
据首轮问询回复,轩竹生物母公司设立之初，主要系作为资本运作及上市主体，承担投资控股职能，未开展实际经营业务，未形成主要产品管线，亦无相关人员。后伴随四环医药业务重组，四环医药将下属肿瘤、消化、非酒精性脂肪肝、糖尿病、抗感染等领域创新药研发管线及相关人员逐步整合至轩竹生物。
与此同时，轩竹生物的两大子公司北京轩竹与山东轩竹，亦是从四环医药体系整合而来。
据首轮问询回复,山东轩竹于2002年4月成立，2008年至2012年，四环医药下属全资子公司海南四环，收购山东轩竹为其新药研究院，从事小分子创新药临床前研发工作。
而轩竹生物于2018年9月成立后，逐步通过后续股权收购、业务重组和人员整合，完善其创新药研发职能及产品管线。2018年10月，轩竹生物自海南四环同一控制下合并山东轩竹。
再来关注北京轩竹。
2018年12月，四环医药通过其下属全资子公司北京四环设立北京轩竹作为独立运作的创新药临床研发主体，并将四环医药临床研发中心的创新药研发团队整合至北京轩竹，旨在后续开展轩竹生物的创新药临床研发相关工作。此后，四环医药下属其他主体不再从事轩竹生物产品管线对应的临床研发工作。
2019年7月，轩竹生物自北京四环同一控制下合并北京轩竹。整合完成后，轩竹生物成为四环医药体系内独立运作的创新药研发公司。
可见，轩竹生物成立之初并未开展研发业务，其临床前研发及临床研发能力分别整合自原属于四环医药体系下的山东轩竹与北京轩竹两家公司。
并且，轩竹生物声称，自整合了北京轩竹后，将自主开展临床研发试验工作。
2.2 轩竹生物称2019年7月后，独立开展两项核心在研产品的III期临床试验
据招股书，截至签署日2023年2月27日，安纳拉唑钠与XZP-3287吡罗西尼（以下简称“吡罗西尼”）为轩竹生物的两项核心在研产品。
招股书显示，安纳拉唑钠项目的临床研究工作于2013年启动，2019年1月前主要由北京四环开展，而2019年1月后转由北京轩竹主要开展。
值得注意的是，因2019年7月前，轩竹生物尚未组建起临床研发团队，安纳拉唑钠的临床研究系基于四环医药安排北京四环主要完成。
据招股书，2019年7月后，北京轩竹对应的研发资源、部分临床研发人员重组进轩竹生物，轩竹生物拥有了自身临床研发团队并继续推进相关项目的临床研发活动，北京四环不再从事轩竹生物在研产品的临床研发。
同样在2019年7月之后，轩竹生物在继续开展前期临床试验外，独立自主启动并开展安纳拉唑钠项目针对十二指肠溃疡的临床III期试验，并申报NDA、启动并开展针对成人反流性食管炎的临床II期试验。
对于上述轩竹生物另一项核心在研产品吡罗西尼，招股书则称其临床研究工作启动于2017年，2019年1月前主要由四环医药下属子公司吉林四环开展，其后则主要由北京轩竹开展。
2019年7月之后，轩竹生物在继续开展前期临床试验外，独立自主启动并开展吡罗西尼项目联合氟维司群的临床III期试验和联合芳香化酶抑制剂的临床III期试验。吉林四环不再参与轩竹生物在研产品的临床研发。
可见，对于轩竹生物来说，2019年7月系重要时间节点，可独立自主开展工作。
然而，实际情况或与上述情形相悖。
2.3 2019年末子公司仍与北京四环共同申请一项临床试验，试验状态为已完成
据药物临床试验登记与信息公示平台，试验“安纳拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡的III期临床研究”（以下简称“试验一”），登记号为CTR20192626，申请人为山东轩竹与北京四环，首次公示信息日期为2019年12月24日。截至查询日2023年6月11日，试验一的试验状态为已完成。
试验一所公示的试验内容中，对应的药物为安纳拉唑钠肠溶片，试验专业题目为“评价安纳拉唑钠肠溶片对比雷贝拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡的有效性和安全性的III期临床研究”，适应症为十二指肠溃疡。试验版本日期为2019年11月29日。联系人为葛永杰，联系人邮政地址为北京市朝阳区住邦2000商务中心2号楼21层。
此次试验中，主要试验目的为评估安纳拉唑钠肠溶片治疗十二指肠溃疡的有效性，验证安纳拉唑钠肠溶片的疗效非劣效于雷贝拉唑钠肠溶片，试验分期为III期，试验人数为448人。
从适应症及试验分期来看，试验一与轩竹生物所称独立开展的安纳拉唑钠项目针对十二指肠溃疡的临床III期试验，或为同一试验（以下统称为“试验一”）。
此外，据招股书，截至签署日2023年2月27日，葛永杰系轩竹生物股权激励平台北海科雅轩竹投资合伙企业（有限合伙）的有限合伙人，亦是安纳拉唑钠项目NDA申报阶段的牵头人员之一。
至此不难发现，轩竹生物披露的独立开展的安纳拉唑钠项目针对十二指肠溃疡的临床III期试验，实际系由山东轩竹与北京四环共同申请。
不仅如此，试验一中联系人葛永杰，系NDA申报阶段的牵头人之一，但同时，葛永杰预留的邮政地址，指向了轩竹生物控股股东四环医药旗下公司。
2.4 上述共同申请的试验的联系人邮政地址，指向控股股东旗下企业惠升生物
据招股书，惠升生物制药股份有限公司（曾用名吉林惠升生物制药有限公司，以下简称“惠升生物”），系轩竹生物实际控制人通过四环医药控制的企业。
据惠升生物官网，截至查询日2023年6月11日，惠升生物旗下的临床研究中心办公室，北京惠之衡生物科技有限公司（以下简称“惠之衡生科”）的联系地址为北京市朝阳区八里庄西里住邦2000（商务中心）2号楼21层。
不难发现，惠之衡生科的联系地址，与试验一的联系人葛永杰的邮政地址一致。
据市场监督管理局公开信息，惠之衡生科成立至今，均是惠升生物的全资子公司。同时惠升生物成立起，均由四环医药控股。
种种迹象表明，轩竹生物与四环医药，联合申报试验一，二者或并未“分家”。
除此之外，试验一的申报或还由四环医药提供赞助。
2.5 试验一赞助方、责任方均为四环医药，还“借用”账户注册试验信息
据美国国家医学图书馆ClinicalTrials（以下简称“CT”）数据显示，试验“评估安纳拉唑钠在十二指肠溃疡患者中的疗效和安全性的3期随机对照试验”的适应症为十二指肠溃疡，试验阶段为3期，首次发布时间为2020年1月2日，试验人数为448人。
比照试验适应症、试验名称、试验阶段、首次发布时间以及试验人数可知，CT披露的上述试验，或为前述轩竹生物的试验一。
据CT披露的信息，试验一的赞助方和责任方均为四环医药，该试验的PRS账户为四环医药，验证日期为2019年11月。
据CT网站释义，PRS是指协议注册和结果系统，必须拥有PRS账户才能在CT上注册研究信息。CT会为注册的组织提供一个PRS账户，注册组织应指定一名或多名PRS管理员来管理账户。
也就是说，招股书所称独立开展的试验一，实际上或需借用四环医药的PRS账户来注册研究信息，且该项试验的赞助方和责任方均为控股股东四环医药。在此情况下，该试验能否真正做到由轩竹生物独立开展？对此，轩竹生物是否涉嫌虚假陈述？
实际上，四环医药“助力”轩竹生物在研产品试验的情形，并非个例。
2.6 2020年起，与四环医药两家下属公司共同申请多项临床试验
据药物临床试验登记与信息公示平台，试验“安纳拉唑钠肠溶片药代动力学相互作用临床研究”（以下简称“试验二”），登记号为CTR20200880，申请人为山东轩竹与北京四环，首次公示日期为2020年5月21日。
试验二所使用药物为安纳拉唑钠，试验专业题目为“安纳拉唑钠肠溶片、阿莫西林、克拉霉素、枸橼酸铋钾药代动力学相互作用单中心、随机、开放、交叉临床研究”。适应症为十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等胃酸相关性疾病，包括辅助用于根除幽门螺旋杆菌。
截至查询日2023年6月11日，试验二的试验状态为已完成。
试验二的试验方案版本日期为2020年8月11日，联系人亦为葛永杰，联系人邮政地址亦为北京市朝阳区八里庄西里住邦2000（商务中心）2号楼21层。
也就是说，试验二的申请人及联系人邮政地址中，同样出现控股股东控制企业的“身影”。
无独有偶，试验“[14C]-安纳拉唑钠物质平衡临床试验”（以下简称“试验三”），登记号为CTR20201309，申请人为山东轩竹和北京四环，首次公示日期为2020年7月8日。
试验三公示的试验内容中，所使用药物为安纳拉唑钠，试验专业题目为“单中心、开放、单剂量的物质平衡试验，研究口服20mg/100μCi[14C]-安纳拉唑钠肠溶胶囊后体内吸收、代谢和排泄”。适应症为十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等胃酸相关性疾病，包括辅助用于根除幽门螺旋杆菌。
截至查询日2023年6月11日，试验三的试验状态为已完成。
试验三的试验方案版本日期为2020年4月7日，联系人同为葛永杰，联系人邮政地址仍为北京市朝阳区八里庄西里住邦2000（商务中心）2号楼21层。
问题尚未结束，轩竹生物另一在研药品吡罗西尼的临床试验亦是如此。
据药物临床试验登记与信息公示平台，试验“吡罗西尼片联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR+、Her2-晚期乳腺癌的III期临床试验”（以下简称“试验四”），登记号CTR20212307，申请人为山东轩竹和吉林四环，首次公示日期为2021年9月24日。
所公示试验内容中，所使用药物为吡罗西尼片，试验专业题目为“吡罗西尼片（XZP-3287）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究”。适应症为HR阳性Her2阴性局部晚期、复发或转移性乳腺癌。
截至查询日2023年6月11日，试验四的试验状态仍处于进行中。
试验四的方案版本日期为2022年3月28日，试验主要目的为比较吡罗西尼片联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者的有效性（无进展生存期），试验分期为III期。
比照试验四的名称、试验题目、试验主要目的以及试验分期可知，试验四与轩竹生物在问询回复中所称其独立开展的吡罗西尼项目联合氟维司群的临床III期试验，或为同一项目。
即该项目仍在进行中，其申请人中仍出现四环医药旗下吉林四环的“身影”。
此外，试验“[14C]吡罗西尼在中国男性健康受试者体内的物质平衡研究”（以下简称“试验五”）申请人为山东轩竹和吉林四环，首次公示日期为2022年7月21日。
截至查询日2023年6月11日，试验五处于进行中状态。所公示试验内容中，所使用药物为吡罗西尼片，试验专业题目为“[14C]吡罗西尼在中国男性健康受试者体内的物质平衡与生物转化研究”，适应症为实体瘤，试验状态为“进行中尚未招募”。
这意味着，至少直至2022年7月，轩竹生物的多项临床试验项目中，控股股东四环医药及旗下企业却参与申报等。
值得一提的是，据招股书，轩竹生物与四环医药的关联采购中未包含协助临床研发事项。
面对上述情形，招股书所称2019年7月后所具备的独立临床研发团队，是否仅为“空话”？或要打上“问号”。
雪上加霜的是，轩竹生物核心产品的上市之路或显“崎岖”。
三、核心在研产品治疗效果有限，坚持单臂试验申请上市或“生变”
《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》提出，单臂试验支持上市适用于在严重危及生命且缺乏标准治疗手段的难治疾病背景下，疗效突出的单药治疗。
对于在研药品吡罗西尼，轩竹生物将凭借其单药作用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的单臂试验中优秀的有效性申请上市。然而，经研究发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌或并不属于单臂试验上市的适应症适用范围，并且其同行公司在与CDE沟通后亦得出相同结论。
3.1 吡罗西尼系核心在研产品，以单药治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症上市
据招股书，吡罗西尼属于CDK4/6抑制剂，系轩竹生物核心在研产品之一，在HR+/HER2-晚期乳腺癌临床适应症上，轩竹生物通过吡罗西尼联合氟维司群、联合AI类药物以及单药分别开展不同临床试验研究。
其中，用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的吡罗西尼单药有效性，受到问询。
3.2 单药治疗效果远不如联合治疗情况下仍坚持单药试验，称有效性数据更优
据出具日为2023年1月31日的《关于轩竹生物科技股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第二轮审核问询函的回复》（以下简称“二轮问询回复”），CDK4/6抑制剂目前没有单药适应症获批，临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南推荐的治疗方案为内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂；并且根据阿贝西利的临床试验数据，联合治疗所延长的中位生存期以及达到的客观缓解率ORR，均高于两个单药效果的简单加和。
需要说明的是，截至招股书签署日2023年2月27日，国内共有3款获得NMPA批准上市的CDK4/6抑制剂，其中之一的阿贝西利更是唯一一个在美国食品药物监管局（以下简称“FDA”）单药获批用于多线治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者的药物。
因此，监管层要求轩竹生物说明在CDK4/6抑制剂单药治疗效果远不如联合治疗的情况下，进行单药适应症临床试验的原因与考虑，以及单药治疗是否具备临床价值及获批可行性。
对此，轩竹生物回应称，在进行单药剂量爬坡和扩展研究时，观察到吡罗西尼单药治疗晚期乳腺癌的客观缓解率（ORR），超过了单药化疗以及阿贝西利的单药数据，具备良好的药效和单药治疗的潜力。因此计划通过单药适应症申请有条件批准加速产品上市。
同时，吡罗西尼的单臂试验研究方案于2020年5月定稿，彼时仅一款进口药物哌柏西利于国内上市，CDK4/6抑制剂药物的使用尚未普及。轩竹生物主要参考阿贝西利的MONARCH 1研究进行试验设计。考虑到HR+/HER2-晚期乳腺癌患者末线治疗无有效治疗方案而开展此临床试验。
基于当时疾病治疗方案、研发竞争环境以及吡罗西尼单药治疗有效性优异等考虑因素，轩竹生物决定继续开展吡罗西尼单药适应症的研究。
可见，轩竹生物认为，吡罗西尼作为CDK4/6抑制剂，虽单药疗效不如联合疗效，但其有效性数据优于阿贝西利，故将继续对吡罗西尼单药适应症的研究。
然而，轩竹生物所提到的以单臂试验结果支持吡罗西尼单药用于HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症上市，或将面临考验。
3.3 称根据《指导原则》可凭单臂试验上市，截至2023年1月未与CDE沟通
据首轮问询回复，截至出具日2022年12月22日，轩竹生物正在开展用于治疗既往多线内分泌治疗和化疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（以下简称“适应症一”）的吡罗西尼单药I/II期临床试验，拟根据试验数据与国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“CDE”）沟通NDA申报事宜。
据招股书，上述单药I/II期临床试验设计为单臂临床试验设计。由于是单药治疗，其可发挥的药效相对于联合治疗效果有限。是否能获批上市将需要与CDE进行沟通咨询，其获批与否存在不确定性。
因此，监管层要求轩竹生物结合CDK4/6抑制剂在境内外单臂获批上市情况、相关单药的临床试验数据以及获批情况、前期临床试验数据、与CDE沟通的具体进展，进一步分析使用单臂试验数据申请上市的可能性。
对此，轩竹生物回复称根据《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，单臂试验适用于在严重危及生命且缺乏标准治疗手段的难治疾病背景下，疗效突出的单药治疗。
进一步而言，轩竹生物根据试验结果分析，吡罗西尼单药用于适应症一，其肿瘤的明显缩小可归因于试验药物，且客观缓解率及缓解持续时间数据有效，符合《抗肿瘤药临床试验终点技术指导原则》中“单臂试验”的有关内容。
而对于“当前没有其他治疗方法的情况”这一要求，轩竹生物则称乳腺癌领域研究进展较快，关于“当前没有其他治疗方法的情况”的定义在动态变化，需要与监管机构沟通。
也就是说，轩竹生物分析认为，吡罗西尼的单臂临床试验数据能够提供支持上市批准的有效性数据，但对于适应症一是否符合“严重危及生命且缺乏标准治疗手段的难治疾病”这一要求，则需要进一步与CDE沟通。
据二轮问询回复，截至出具日2023年1月31日，轩竹生物已完成临床试验入组，已取得初步临床试验数据，仍在持续进行随访工作，拟完成最终的数据整理工作后与CDE进行沟通咨询，吡罗西尼申请单药治疗HR2+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者是否可行，将以CDE意见为准。
即是说，截至二轮问询回复出具日2023年1月31日，轩竹生物仍未就吡罗西尼单药用于适应症一使用单臂试验上市问题，与CDE进行沟通。
3.4 实际上，HR+/HER2-晚期乳腺癌或不属于《指导原则》单臂试验上市适用范围
据国家药监局药审中心于2023年3月14日发布的《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请的适用性技术指导原则》（以下简称“指导原则”），对于单臂临床试验设计用于抗肿瘤药上市的适用性，需满足研究人群无有效的治疗选择、试验药物作用机制明确、适应症外部对照疗效数据清晰、试验药物有效性突出、安全性风险可控、属于罕见肿瘤的标准进行综合考量。
其中对于“研究人群无有效的治疗选择”，指导原则解释称，恶性肿瘤作为危及生命的一类疾病，其中大多数患者仍然无法治愈，因此始终存在未被满足的临床需求。为了能够给肿瘤患者提供获益风险特征确切的治疗，对于具有标准治疗的肿瘤，通常不适合采用单臂试验，而应该开展随机对照试验。
对于无有效治疗选择的肿瘤（例如晚期难治复发肿瘤、或无标准治疗的肿瘤、或对标准治疗不耐受）患者，由于治疗需求极为急迫，此时可以考虑采用SAT，使无药可治的晚期恶性肿瘤患者，更早地接受到潜在的有效治疗。
对于适应症一来说，既往多线内分泌治疗和化疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌未满足“晚期难治复发肿瘤”或“无标准治疗的肿瘤”，据此，适应症一或不满足采取单臂试验数据结果上市的条件。
不仅如此，轩竹生物的一家同行公司亦称，适应症一不符合单臂试验数据上市的标准。
3.5 同行药企已与CDE沟通，亦表示该适应症不属于单臂试验上市适用范围
据招股书，截至2022年10月，国内针对HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂创新药在研管线还包括广州必贝特医药技术有限公司（以下简称“必贝特”）的BEBT-209。
据必贝特出具日为2022年12月28日的《关于广州必贝特医药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的审核问询函之回复报告》（以下简称“必贝特首轮问询回复”），BEBT-209既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-的局部晚期或晚期转移性乳腺癌治疗的管线，于2022年6月启动III期临床试验。
对于该试验开展的原因，必贝特解释称HR+/HER2-乳腺癌已有一线或二线的标准治疗方案，因此，BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌不符合《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》与指导原则中单臂试验支持上市的适用情形，需开展随机对照试验。
经与CDE沟通，2021年12月CDE认可必贝特BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的III期临床试验研究方案的关键设计要点，同意开展III期关键性临床试验。
也就是说，由于HR+/HER2-乳腺癌已有标准治疗方案，BEBT-209无法通过单臂试验上市，同行药企必贝特表示需开展随机对照试验，且该试验方案经过与CDE沟通后得到了认可。
可见，在吡罗西尼单药治疗效果远不如联合治疗的情况下，轩竹生物仍坚持以其单药申请上市。值得注意的是，吡罗西尼的单药上市申请系依靠单臂试验支持，而其适应症HR+/HER2-乳腺癌由于已有标准治疗方案，按照指导原则与同行药企与CDE沟通的结果来看，该适应症或并不符合单臂试验支持上市的适用情形，需开展随机对照试验。
进一步来说，在疗效欠缺与难以通过单臂试验上市申请的双重压力下，吡罗西尼单药的上市是否存在阻碍？尚待解答。
唯天下至诚，方能经纶天下之大经，立天下之大本。轩竹生物此番上市，尚有不少“难关”要闯。
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